干细胞培养关键因子TGF

药物热门靶点新星

转化生长因子（Transforminggrowthfactor，TGF）作为一种重要的细胞因子，介入细胞生长、分化、运动、侵袭和凋亡等活动的各个环节。虽然TGF通常会受到动态调节，并参与维持组织的内部平衡，但TGF往往在疾病状态(包括癌症、纤维化和炎症)中长期过度表达，并通过调节细胞生长和迁移来影响疾病的进展。因此，TGF逐渐成为药物开发的热门靶点。

01TGF家族

一般而言，TGF包含两类多肽类生长因子：TGF-α和TGF-β。TGF-α是由巨噬细胞，脑细胞和表皮细胞产生，可诱导上皮发育；而TGF-β是由33个基因编码的同二聚体或异二聚体的分泌蛋白形成。TGF-β是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族[1]，自从TGF-β1被发现以来，已有超过30个TGF-β超家族成员被鉴定和表征，它们在合成、信号转导机制和功能方面具有共同点。

除TGF-β外，TGF-β家族还包括活化素（activins)、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mullerianinhibitorsubstance,MIS)和骨形成蛋白（bonemorphogeneticproteins,BMPs）等。TGF-β与TGF-β超家族其它成员有30～40%同源性，并且TGF-β超家族分布于无脊椎动物和脊椎动物中。它们在背腹侧模式化、中胚层诱导和模式化以及肢芽形成、骨和软骨形成、神经元分化中起作用。因此TGF-β超家族在多种组织器官的发育过程中有举足轻重的地位。机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β，在哺乳动物普遍发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型。

TGF-β在干细胞分化以及T细胞调节和分化中也起着至关重要的作用。干细胞培养过程中，由于干细胞具有活跃的旁分泌功能，能通过外泌体分泌大量的转化生长因子，从而促进干细胞的增殖；而TGF-β对于T细胞的调节和分化，则呈现截然不同的双向调节作用。

02TGF-β的发现

TGF-β的发现与大多数生长因子相似，它于20世纪70年代被科研者发现。年，美国NIH研究所的GeorgeTodaro和JosephE.DeLarco从感染MSV致癌病毒的成纤维细胞中纯化出一种分泌型多肽，并将其命名为癌症生长因子（sacromagrowthfactor）。

他们发现这种多肽类似于表皮生长因子，可以与其受体结合。但这种多肽能使正常成纤维细胞在软琼脂中疯狂增殖，就像正常细胞演变为癌细胞一样，因此被命名为“转化生长因子”。

年，美国国立癌症研究所的著名分子生物学家MichaelB.Sporn和AnitaRoberts对TGF展开了更深入的研究，并在人类血小板细胞中成功提取出TGF-β。三年后（年），Sporn实验室与RikDerynck合作，首次克隆了TGF-的cDNA。从此，人们开始接受TGF家族的存在[2]。

(左：AnitaRoberts；中：MichaelB.Sporn；右：RikDerynck)

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TGF-β的激活

TGF-β细胞信号转导通路在不同的层面受到精细的调控，包括配体、受体、Smad以及核内转录水平的调控。其调控机制多种多样，比如蛋白-蛋白相互作用、蛋白翻译后修饰、蛋白降解、蛋白运输与细胞内定位，以及Smad-DNA结合等。

TGF-β细胞信号转导通路

TGF-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体，其信号传递可以通过SMAD信号通路和/或DAXX信号通路。

TGF-β的信号通路

在体外，非活性状态的TGF-β又称为latencyassociatedpeptide（LAP），通过酸处理可被活化。在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口，蛋白本身的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高，被活化后T细胞或B细胞产生TGF-β水平比静止细胞明显为高，并且几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。

TGF-β的激活

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TGF-β的两面性特征

由于TGF-β能根据不同的激活路径，在不同的情况下调控不同的生理活动，因此它对细胞生长而言，尤其是对于肿瘤与癌细胞来说，TGF-β具有两种截然相反的作用。

TGF-β在癌症中的双重作用

TGF-β信号在早期胚胎发育与组织器官形成、免疫监视、组织修复与成体稳态平衡中发挥重要作用，所以它可以作为抗癌因子，有效抑制癌细胞的增值。相反，到了癌症晚期，它通过调节基因组不稳定性、上皮间质转换（EMT）、新血管生成、免疫逃避、细胞运动和转移等方面，为癌细胞转移提供合适的微环境并促进肿瘤生长，使癌症进一步恶化。[3]

在癌症晚期，大多数肿瘤细胞都能分泌TGF-β。一旦TGF-β水平升高，可阻断未成熟T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群转化，抑制树突状细胞的抗原提呈功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，通过临床研究发现，90%的癌症或实体瘤患者死亡于癌细胞转移。

TGF-β信号通路在抑癌和促癌中的功能[4]

近年来，关于TGF-β的相关研究被应用于靶向药物的研发。临床前或临床试验中越来越多的数据表明：阻断TGF-β信号是治疗肿瘤的有效方法，它能减轻Treg介导的免疫抑制作用，增加T细胞特性，促进T细胞向肿瘤中心的渗透，从而引起强烈的抗肿瘤免疫和肿瘤消退[5]。TGF-β按研发的药物作用机制主要汇总为：抑制TGF-β与受体结合的抗体、TGF-β受体融合蛋白和TGF-β小分子激酶抑制剂。表1、2归纳了部分处于临床研究阶段的靶向TGF-β分子在研药物[6]。

据FDA最新信息公示，目前仅有1个TGF-β靶向药物已正式获批上市。它是一种融合蛋白，属于TGF-β抑制剂，获批适应症为用于治疗输血依赖性β地中海贫血和骨髓增生异常综合症。

luspatercept获批上市的首个适应症（图片源于FDA

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