前言
从年香港联合交易所（简称“联交所”）上市18A新规发布以来，香港已成为全球第二大生物科技融资中心。生物技术的研究属于高科技领域，具有研发周期长、投资周期长的行业特点，其风险相较于传统医药行业甚至其他行业都要更高。也正因为如此，联交所专门成立了一个生物科技咨询小组，由生物科技行业的国际资深专家组成，上市部门可向生物科技咨询小组咨询有关生物科技领域的专业意见。
近年来，香港的证券及期货事务监察委员会（“证监会”）针对上市申请中保荐人的失职行为频频出手，对多家券商因上市过程中尽职调查不足而失职做出处罚。鉴于证监会越来越严厉的态度，以敷衍了事的态度对待尽职调查相当危险。保荐人的主要负责人应参与并决定尽职调查审核的广度和深度以及资源的分配，并对尽职调查审核的结果和充分程度做出评估，以确保尽职调查中发现的问题都得到妥善解决。在生物医药公司上市的过程中，主要负责人员不能下放其职责，因为他们最终须对整个尽职调查过程负责。保荐人应当掌控尽职调查的过程，对于试图忽略负面的尽调结果或抵制进一步询问的行为给予重视和警惕。保荐人应留意其在以下规则中应承担的责任：《证监会持牌人或注册人操守准则》、《企业融资顾问操守准则》、《适用于证监会持牌人或注册人的管理、监督及内部监控指引》以及《适用于申请或继续以保荐人和合规顾问身份行事的法团及认可财务机构的额外适当人选指引》。
兵马未动粮草先行，保荐人在上市工作启动时就需要和律师团队一起制定全面的尽职调查的计划，计划应当包括以下几个环节：
1.考察基本药物原理
2.了解目标市场
3.询问核心问题
评估临床发展计划
评估监管前景
确保数据的真实性和可靠性
调查公司的生产能力
4.联交所审查反馈意见的经验教训
考虑到生物科技，医疗器械等领域具有很强的专业性，入门门槛较高，保荐人在进行尽职调查过程中应当时刻征求独立、客观以及可验证的意见，例如关键意见领袖（KOL）、首席研究员、合同研发机构、制造商、合作伙伴等。保荐人需要与法律团队及公司管理层合作，选定合适的参与者，然后在公司管理层回避的情况下进行尽职调查。
考察基本药物原理
根据联交所对尽职调查的要求，保荐人应当批判性地评估基本的科学解释和基本原理，不能仅依赖公司管理层的介绍，还应当从保荐人交易团队/医药研究分析师的评估、关键意见领袖和首席调查员的访谈和第三方的科学出版物等寻找佐证。其次，保荐人需要批判性地评估临床发展计划和监管前景，对临床试验开展尽职调查，确保临床试验方案数据的真实性和可靠性。通过研读临床研究报告、科学论文、政府和非营利研究出版物品、专利研究与第三方数据来源来评判试验的真实性。
了解目标市场
保荐人需要熟悉药品或生物制剂的目标市场，例如药品面向何种患者人群。保荐人可以通过患者权益团体和行业顾问，甚至委托独立咨询公司做市场研究。保荐人可以评估药品定价和渗透率估算值，但是不披露在招股书里。对于竞争环境，保荐人应当有充分的认识，例如其他已经批准的药物和开发中的药品，医生对当前市场领导者和护理标准的适应度和满意程度，同类药品的功效，公司的给药方式是不是易于操作，定价与补贴。在披露商业化的阻力时，保荐人应当从如何打入市场、公司的营销策略、目标医师的人数、所需的销售人员规模以及药物经济学等几个方面来介绍。
询问核心问题
保荐人需要批判性地评估公司的目标和策略，需要哪些专业技术知识。保荐人应当确保团队中配备知晓专业知识的人士，例如微生物学、遗传学、药代动力学、毒理学、对比剂的选择等。对于以下核心问题，保荐人应当具有独立、客观的评价。
应评估哪些分析结果？
可能的给药途径（例如口服与静脉注射）
病人间（横向与纵向）的差异
半衰期、血浆/尿液浓度、组织分布
生物利用度和食物相互作用
毒性、安全性和功效概况
所有不良和严重不良事件
测试方法和研究设计是否适合预期的适应症？
研究设计–开放标签与盲测/安慰剂对照？随机吗？经过验证（例如，经过伦理审查委员会IRB批准吗）？
研究是否符合适用的指南（例如药品非临床研究质量管理规范GLP，药品临床试验管理规范GCP）？
给药途径、临床剂量和治疗持续时间是否不断在得到改良？
a.评估临床发展计划保荐人需要了解公司提议的试验重点是否被监管机构所接受？此终点上是否已批准其他药物？如果是一个新的终点，药品监督管理局（NMPA）是否提供了正面的反馈意见，甚至同意进行优先审评或快速通道？公司拟议的开发时间表是什么？时间轴是否涵盖关键的拐点？时间表是现实可行的、还是过于乐观？公司的临床试验注册流程是什么？是否需要招聘中心？目标的地区在哪里？
b.评估监管前景保荐人需要全面深入的了解公司与监管机构的沟通往来传递出什么信息？下一步的沟通计划是什么？包括会议记录、非正式沟通、书面信件和回复。在开发中的类似药品是否存在任何法规问题？是否有任何“临床搁置”或其他警告信号？监管部门是否检查过生产设施以确保符合动态药品生产管理规范？
c.确保数据的真实性和可靠性保荐人需要从多方验证公司提供或引用的数据，例如科学论文、政府和非营利性研究出版物、知识产权局的检索报告、独立第三方资料、临床研究报告（CSR，是已发布还是未发布？初稿还是最终版本）。由于联交所的要求，保荐人需要确保招股书披露准确、详细地说明了所有不良反应和严重不良反应，发生了哪些不良事件，这些不良事件是否可归因于实验设计问题？在可比的研究设计中不良事件发生率是多少？
d.调查公司的生产能力保荐人需要调查公司未来是独立制造产品还是使用第三方合同制造组织（CMO）？生产制造中，尤其是大分子制药，有哪些技术上的挑战？公司是否依赖单一来源的供应商，或者有后备供应商可以替代？在药品上市后，如何实现商业化规模的扩大（厂房，土地，人员和当地政府财政支持）？药品监督管理局是否检查或认可过生产设施？公司内部的工艺开发，化学生产和控制（CMC）人员配备是否足够？
知识产权的尽职调查对生物医药公司来说至关重要，因此保荐人在尽调中需要保存多种证据，包括文字记录（例如专利及相关的所有权链、知识产权协议、员工发明转让协议、与知识产权相关的决策）、尽职调查访谈、专利保护情况、专有所有权的期限和地域范围、排他性、或可执行性方面的空白问题；如果有知识产权纠纷，需要了解目前状态、关键的裁决时间和解方案等；有没有第三方侵犯公司知识产权的行为以及采取的措施？公司是否使用了政府或大学拥有的权利？商业秘密的保护是否存在问题？
联交所审查反馈意见的经验教训
过去两年，联交所在审核生物医药公司的上市招股书时，反馈意见主要集中在以下几方面：
生物技术方面
对于定义的术语：首次使用时公司应当澄清科学和技术术语的含义
如实披露不良反应：确保公司披露了所有临床试验的不良和严重不良反应，没有遗漏。同时应当说明已知和潜在的未知副作用
临床试验的终点是什么：公司如何衡量疗效（例如依据某些生物学活性的存在？消除疾病？症状减轻？无症状？寿命延长？）
会计方面的问题
如何根据许可和协作协议核算前期、年度、里程碑和特许权使用费
研发费用的细分，具体到每项核心产品和管线产品，每一期试验所需费用
股票激励机制的问题：公司如何确定向员工发行股票的公允价值？公司需要解释近期普通股估值与估计发行价之间的差异
所得款项用途：估计的募集资金是否满足发展计划？联交所要求公司应确保有充足的营运资金，以满足上市之日起至少12个月开支的%
知识产权法律意见
公司在联交所18A上市过程中，保荐人除了从公司的国际律师那里获取法律意见书外，还需要从公司的专利法律律师获得知识产权法律意见。知识产权法律意见的目的是辅助保荐人对公司知识产权的尽职调查流程，巩固公司的知识产权。除招股说明书中所披露的内容外，专利法律意见通常会就以下事项发表意见：公司是其专利的注册和专有所有者
公司的主要候选产品至少受到一项由公司已发布的专利保护
没有发现任何事实说明该公司的专利是不可专利的（unpatentable），无效或不可执行的
没有与知识产权相关的诉讼、争议或威胁
招股说明书中与知识产权相关的声明不包含任何重大遗漏或错误陈述
知识产权的尽职调查由于药品研发周期长、资金投入高，因而对知识产权的依赖性很强，往往需要形成强有力的知识产权“护城河”，才能获得尽可能大的经济效益。既然知识产权是医药企业的核心资产之一，那么在IPO过程中开展生物医药企业尽职调查，评估专利的价值和存在的风险对保荐人至关重要。由于药品专利的技术含量高且法律规定繁杂，尽职调查需要考虑的维度也较多，稍有不慎有所遗漏，就可能在上市后的纠纷中或者香港证监会的调查中埋雷。深度的尽职调查耗时很长，成本也高，在几个月的IPO项目期内得出全面的尽调结论要求保荐人可以采用逐层递进的方式进行尽职调查，以兼顾有效性、效率和成本控制。
专利技术背景调查保荐人可以聘请第三方调查公司查明行业的成熟度、行业主要竞争对手的技术发展路径、行业技术发展的热点和空白点等情况，并分析专利总申请趋势，专利分布情况和重点专利技术。
调查潜在的专利权属争议保荐人应当调查发明人与公司间劳动合同中关于发明创造权属的约定以及发明人专利申请权的转让证明；应当重点调查公司与第三方合作开发的书面合同以及合同中是否包含明确的知识产权归属约定，从而确定权利链条的完整性。
调查专利权稳定性在医药领域，即使是已授权专利也可能存在被无效的风险。针对医药专利的审查尺度也处于动态变化中，某些剂型和治疗方法专利易被宣告无效。近年来中国专利复审委员会受理的医药专利无效宣告请求案件有逐年上涨的趋势。对于生物医药企业而言，专利的稳定性事关重大，保荐人应当仔细调查，并结合实时的监管审查尺度，才能得出可靠的结论。
临床数据的可靠性临床数据不真实或临床实验数据丢失不仅会显著增加数据恢复和重获的成本，严重时会导致监管部门审批进程的延误或失败。保荐人应当确保公司对数据的录入、更改有记录可寻，检测、审查和授权程序是妥当的，以防止数据被篡改。由于任何机密或专利信息的不当的披露都要承担法律责任，产品开发和商业化也可能会被推迟，因此保荐人应当对公司试验数据的安全性给予足够的重视。
对第三方合作伙伴的调查研发、临床试验到商业化的全过程非常复杂，涉及精密的科研和技术能力。因此，公司如何有序地管理临床活动是至关重要。如果合作伙伴或第三方，如CRO、CMO、销售和营销代理或经销商未能履行义务或无故终止合作协议，将会影响生物科技公司的业务增长能力，也会影响产品的监管批准和商业化。保荐人需要评估生物科技公司对第三方的选择机制和流程，包括资格预审评估的协同外包和外包政策，以及第三方的专业性和能力。保荐人应当进行充分的可行性调查研究，包括临床前研究、临床试验、掌握生产直至药物或医疗器械的供应或分销全流程。此外，生物医药公司、CRO、CMO和指定的经销商必须建立内控系统，并遵守临床试验规范（GCP）[1]、药品生产质量管理规范（GMP）和药品经营质量管理规范（GSP）[2]。保荐人应该督促生物科技公司建立持续的绩效监控机制，采用关键绩效指标来衡量绩效（例如用产品开发、临床试验期的时间表、里程碑和成本作为关键绩效指标）。
政府监管与合规生物医药公司获得国家药品监督管理局和国外监管机构批准所需的时间是难以预测的，通常在临床试验开始后需要较长时间，并且取决于众多因素。此外，审批政策、法规或审批所需的临床数据的类型和数量可能会在产品的临床开发过程中发生变化，也会因司法辖区的不同而发生变化。保荐人需要确保生物公司建立并维护完整且更新的法律法规库，积极地核查这些资料，确保法律法规的任何变更都被及时更新、及时评估和处理因法律法规变更而产生的影响。另外，保荐人应当确保公司针对违规、舞弊或非法活动制定预防性的合规计划、行为标准、合规政策、并委派合规计划的负责人；为员工开展定期合规培训；设计检举机制，整理意见和投诉，并保护举报人免受报复；制定调查违规或不当行为的政策和程序。
结语
在联交所的一系列改革举措中，允许未盈利的生物科技公司上市是最大的亮点之一。然而，为生物医药公司开辟绿色通道并不意味着上市的门槛降低。由于保荐人对生物医药公司的业务、产品和专业技术相对陌生，目前按照上市规则18A上市的公司数量不多，可借鉴、可比对的经验较少。因此，如果不能开展有针对性的尽职调查，进而对公司业务不熟悉而对风险评估不充分，保荐人有可能会遭联交所“退表”，甚至证监会上市之后的调查等处罚。
年之前，生物医药公司考虑上市，美国是唯一选择，但香港特别行政区自从启动了18A的改革后，优势变得明显。背靠祖国且吸引了欧美和内地有经验的私募基金，未来香港生物科技板块的前景良好。由于投资生物科技公司的风险较高，投资者难以判断公司的价值，联交所计划当这类上市公司的数量达到30家后，将根据相关的代表性指数拓展产品范围，包括ETF、结构性产品，以帮助零售投资者分散风险。保荐人在生物医药上市的过程中扮演了重要的角色，如果能做好尽职调查，完善知识产权的法律意见书，不仅能帮助保荐人深入了解公司的技术专长和细分行业的生态圈，也是满足联交所上市规则和证券法规的要求。
脚注
[1]GCP包括国家药品监督管理局和国外监管机构在临床开发中实施的法规和指导方针。
[2]GMP和GSP是依据《中华人民共和国药品管理法》颁发并时常地更新。GMP和GSP的目的是减少生产过程中的污染、交叉污染和误差风险，并确保分销企业在药品流通中遵守规定，从而保障药品质量。
本文作者
黄逸宇
SamHuang
国际合伙人（中国）
注册外地律师（加州）
北京/香港
sam.huang
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