张延平.睡眠与反流性疾病[J].国际耳鼻咽喉头颈外科杂志,,43(5):-.DOI:10./cma.j.issn.-..05.
反流性疾病包括胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdiseases，GERD）和咽喉反流性疾病（laryngopharyngealrefluxdisease，LPRD），属于功能性胃肠病（functionalgastrointestinaldisorder，FGID）的范畴。FGID是生物-心理-社会综合因素作用的结果，是由动力改变、内脏敏感性增高和脑-肠轴调节障碍等多种病理生理异常所致，一些心理因素如生活应激、社会压力、心理状态等通过大脑中枢神经系统和肠神经系统的共同作用而引起FGID的一系列症状和体征。机体对应激事件反应中出现最早、最权威的客观体验是睡眠行为障碍[1]，睡眠障碍可增加胃肠道症状的发生率[2]，而反流性疾病患者多伴有睡眠质量下降或睡眠障碍。因此研究睡眠障碍和反流性疾病之间的关系，对于阐明其发病机制以及治疗都有很大的意义。人们把双重分布于胃肠道和神经系统的肽类物质称作脑肠肽，它可直接调节胃肠道的感觉和运动，并参与中枢神经系统间接调节胃肠道功能的活动[3]，褪黑素是目前研究较多的与反流性疾病相关的一种脑肠肽，松果体来源的褪黑素可能在维持食管完整性和对抗胃酸反流的黏膜防御中起重要作用，切除松果体后不仅内源性褪黑素显著减少，动物的食管黏膜也显示出对酸反流损害的易感性[4]。褪黑素的合成和分泌都是在一天的黑暗阶段完成的，而且褪黑激素分泌与黑暗的时间长度有关[5]，因此睡眠缺乏直接影响了褪黑素产生的时间，导致其分泌节律异常，引起胃肠动力紊乱，最终可能引发反流性疾病，目前研究认为其主要原因如下。1．褪黑素分泌减少可引起胃酸和胃蛋白酶分泌增多、碳酸氢盐分泌减少。褪黑素和奥美拉唑在化学结构上非常相似，研究发现它具有抑制胃酸分泌功能，可能通过以下几种途径起作用：竞争性结合胃泌素受体、影响组胺分泌和降低细胞内AMP含量[6]等。Kandil等[7]对GEDR患者的研究发现，此类患者血清褪黑素含量减少，同时伴随基础胃酸分泌的增多，给予补充褪黑素后4周即可出现显著的基础胃酸分泌减少，其作用与奥美拉唑类似。褪黑素还可通过与十二指肠上皮细胞膜上的MT2膜受体结合，使肠细胞上皮细胞内钙离子浓度增加，进而激活细胞顶部的电中性HCO3-/Cl-离子交换，刺激HCO3-分泌来保护十二指肠上皮免受胃H+离子的影响[8,9]。目前褪黑素已经在临床用于难治性胃十二指肠溃疡和GERD的治疗，结果证明有助于黏膜炎症的早期愈合[10]，尤其是在GERD治疗中联合使用奥美拉唑4周即可达到单用奥美拉唑8周的治疗效果，对减少质子泵抑制剂的使用时间和副作用有积极的意义，被认为是一种有前景的GERD治疗药物[7]。2．褪黑素分泌异常将导致一过性食管下括约肌松弛发生率增加。食管下括约肌一过性松弛（transientloweresophagealsphincterrelaxation，TLESR）是GERD和LPRD发生的主要原因之一。一氧化氮（NO）在TLESR发生中起重要作用[11]，而褪黑素可能通过抑制一氧化氮合成酶抑制NO合成从而减少TLESR发生，对减少胃内容物进入食管和咽喉有积极的意义[10]。Kandil等[7]对GEDR的研究发现此类患者食管下括约肌压力、残留压力、松弛时间和松弛百分比都显著低于正常人，而使用褪黑素后4周即可显著改善上述指标，用药8周后上述指标基本接近正常人，说明褪黑素对反流性疾病的治疗有一定价值。3．褪黑素分泌物异常减少辣椒素传入神经纤维分泌降钙素相关基因肽。脑-肠轴传入神经纤维为辣椒素敏感纤维，可以释放降钙素相关基因肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP），这种强大的内源性舒血管物质在中枢神经和胃肠道壁内神经丛都有广泛的分布，是脑肠轴发挥作用的重要介质之一，对于胃肠道血流量、免疫功能调节等方面都起重要的作用。有研究发现褪黑素对食管黏膜的保护作用可能是通过辣椒素敏感脑肠轴传入神经纤维发挥作用的，在GERD大鼠动物模型中使用辣椒素阻断上述神经传入通路后，褪黑素诱导的食管保护作用和食管血流量增加完全消失。上述结果提示褪黑素可能通过肠-脑轴这一神经内分泌网络对食管甚至胃肠道起重要调控作用[4]。4．褪黑素分泌紊乱，可能引起胃肠道抗氧化能力减退。以往对反流性疾病的发病机制主要集中在胃内容物对组织的损伤和破坏上，近年来研究发现反流物导致的局部炎症反应和由此产生的大量自由基对组织的损伤也是疾病发生的重要机制之一。褪黑素是生物体内一种强大的抗氧化物质，可以通过提供电子、氢离子以及加成、置换、亚硝基化等反应直接清除自由基，还可以上调抗氧化酶活性和基因表达、下调促氧化酶活性和表达间接起到抗氧化作用[12]，因此可能在反流性疾病发生的病理生理过程起重要作用[4]。5．褪黑素分泌物异常引起促炎症细胞因子表达上调。核转录因子NF-κB信号通路在调节多种炎症因子基因表达中起重要作用，而研究表明褪黑素具有抑制NF-κB因子活性的功能，因此褪黑素可以抑制多种炎症细胞因子的表达从而具有抗炎作用。动物实验发现大鼠正常食管黏膜白介素-1β（IL-1β）mRNA和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）mRNAs表达量微弱，但在胃食管反流发生4小时后上述两种促炎症因子表达明显增加，而在事先使用褪黑素处理的动物中以上表达增加并不显著，同时动物血浆IL-1β和TNF-α浓度也呈现类似的改变，提示褪黑素在抑制反流造成的炎症反应中可能有重要作用[4]。睡眠紊乱可导致胃肠动力障碍，从而使反流易于发生。研究发现慢性睡眠剥夺可导致大鼠胃排空速率明显降低、胃电活动紊乱，引起胃排空失调，可能与GERD的发生有关[13]。有关睡眠障碍是否通过影响肠道内容物的推进速度引发反流性疾病，目前尚未见到相关的研究，但从一些间接的文献结果中可以看到两者相关性的端倪。从理论上讲肠道的通畅性与反流发生应该存在相关性，便秘可引起胃肠道平滑肌功能障碍、十二指肠胃反流、酸碱反流、腹内压增高和胃内压增高等异常情况，使反流性疾病容易发生。而直肠压力的变化与排便功能密切相关，但有关直肠压力与睡眠紊乱的报道较少，Orkin等[14]报道了睡眠过程中肛门直肠功能的改变，他指出健康人肛门静息压力的下降与睡眠过程中直肠压力的微小变化有关。Liu等[15]通过比较睡眠紊乱和睡眠正常的健康志愿者直肠测压结果发现，直肠顺应性与匹茨堡睡眠紊乱评分呈正相关，即睡眠紊乱的个体直肠顺应性增大，也就是直肠内贮存异常增大，可损害直肠的排便功能，导致便秘[16]，长期可能引发反流性疾病。Baran等[17]对儿童功能性便秘患者的研究发现47.4%的患者伴有反流症状，24小时双探头pH监测结果显示近端病理性反流占34.2%，远端病理性反流占26.3%，提示反流和功能性便秘这两种疾病具有一定的重叠发生率，当治疗GERD或LPRD时应首先治疗便秘，以便提高反流性疾病治疗效果。睡眠中断可以影响中枢的下行镇痛通路，使睡眠障碍患者容易出现疼痛阈值降低，因此此类患者普遍存在内脏敏感性增高现象，可表现为食管对反流物的刺激反应性超常。有研究提出睡眠剥夺引发的内脏敏感性增高可能与非侵蚀性GERD发生密切相关[18]。最新的功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准增加了反流高敏感（A3），是指患者其酸反流属于正常范围，但因对生理性反流过度敏感而出现烧心、胸痛等症状，内镜检查或pH-阻抗监测缺乏病理性反流的证据，提示睡眠紊乱引发的内脏敏感性异常与反流性疾病存在密切关系，这一现象可以部分解释临床上有些患者存在LPRD症状，而pH监测正常的现象。肠道菌群中主要为细菌和古生菌，已知细菌的种类至少有种，重量高达1.2千克，肠道菌群可通过自身或其代谢产物调节脑发育，影响生理活动，机体的神经-免疫-内分泌途径构成复杂的反馈网络，监控并调节肠道菌群的稳态，保持机体内环境的稳定平衡，这一模式称之为微生物-肠-脑轴，可通过免疫、神经内分泌和迷走神经途径影响宿主的身心状态[19]。动物实验结果表明睡眠剥夺可以改变鼠肠道菌群，使有害细菌产气荚膜梭菌数量大量增加，而肠球菌、大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量不同程度下降[20]，最直接的影响是革兰氏阴性杆菌数量增多，其细胞壁脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）成分也相应增加，而LPS可能通过激活炎症信号通路、诱发自主神经功能异常、影响胃肠动力等参与了GERD的发生和发展[21]，因此功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准明确指出功能性胃肠病的发病与肠道微环境的改变密不可分，调整肠道微生态或许能为反流性疾病的治疗提供线索。有关LPRD患者精神心理因素的研究结果多数显示LPRD患者自主神经调节差，交感神经活性高，存在焦虑和（或）抑郁状态[22]，不仅可能影响疾病的治疗效果，也可能导致反流症状评分量表对LPRD的预测价值出现偏差[23]，因此越来越多的人开始转载请注明：http://www.chongqinghg.com/fygtj/6245.html
