识林以思维导图的方式对部分FDA指南内容加以归纳梳理。下图为FDA《合同生产安排：质量协议》（ContractManufacturingArrangementsforDrugs:QualityAgreementsGuidanceforIndustry）指南的导读图和中文翻译。更多欧美指南中译，请登录识林APP阅览。
目录I.简介
II.定义合同生产中的“谁”和“什么”
III.合同生产中各方的责任
IV.在质量协议中用文件记录CGMP活动
A.什么是质量协议？B.质量协议的要素V.情景示例
A．所有者和合同外包设施均有责任服从CGMPB.CGMP适用于所有合同外包设施，包括分析检测实验室C.所有者和合同外包设施执行变更控制活动VI.建议
I.简介本指南描述了FDA根据CGMP要求定义、建立和记录涉及合同药品生产各方的生产活动的当前看法。我们特别描述了参与合同药品生产的各方如何使用质量协议来描述其生产活动，以确保符合CGMP。出于本指南的目的，我们使用具有以下特定含义的特定术语：现行药品生产质量管理规范（CGMP）是指所有药品和活性药物成分（API）在联邦食品、药品和化妆品法案（FD＆C法案）(a)(2)(B)节中的要求。对于成品人用药和动物药，该术语包括21CFR和部分的适用要求。对于生物制剂，该术语包括21CFR-部分的其他适用要求。商业生产是指导致一种或多种拟上市、发运或销售药品的生产过程。商业生产不包括研究和研发活动、用于新药临床研究（例如临床试验、扩大获取）的物料生产，或用于兽药研究的物料生产。虽然本指南并未明确适用于研究性、研发性或临床试验物料的生产，但FDA认为质量协议在划定参与合同研究和研发安排的各方的活动时可能具有极高的价值。本指南中描述的许多原则可应用于药品生命周期的商业化前阶段。生产包括加工、包装、贮存、贴标签操作，检测和质量部门操作。生产商是从事CGMP活动的实体，包括实施对药品生产的监督和控制以确保质量。2质量部门被定义为术语质量控制部门的同义词。3本指南涵盖以下类别药品的商业生产：人用药、兽药、某些组合产品、生物和生物技术产品、成品、API、原料药、中间体以及药物/器械组合产品的药物成分。4本指南不包括以下类型的产品：仅在“公共卫生服务法案”第条和21CFR第部分监管的A类含药物和含药饲料、医疗器械、膳食补充剂或人体细胞、组织或基于细胞或组织的产品。总的来说，FDA的指南文件并不确立法律上强制性的责任。相反，指南描述了FDA关于一个主题的当前看法，应仅作为建议，除非引用到特定的法规或法令要求。FDA指南中所使用的“should”一词，意思是建议或推荐某事，而不是要求。II.定义合同生产中的“谁”和“什么”本指南描述了合同生产业务如何适应更大规模的制药质量体系。它还介绍了FDA当前对参与合同生产安排的各方的角色和生产活动的看法。具体而言，本指南解决了所有者与合同外包设施之间的关系。出于本指南的目的，我们将所有者定义为API、原料药，中间体、成品药品（包括生物制品）以及组合产品的生产商。术语所有者不适用于零售药房、药店、超市、折扣仓库商店或其他零售商，他们购买成品药品作为商店品牌在柜台销售。出于本指南的目的，我们将合同外包设施定义为代表一个或多个所有者执行一项或多项生产操作的那一方。5药品生产包含许多独立的操作和活动。一个生产商可以执行所有的操作和活动，或者可以聘请外部一方或多方执行合同中的一些或全部操作和活动。合同外包设施执行各种生产操作和活动，包括但不限于：制剂灌装和收尾化学合成细胞培养和发酵，包括生物制品分析检测和其他实验室服务包装和贴标签灭菌或终端灭菌然而，所有者与合同外包设施之间的协议有时并未明确界定CGMP相关角色以及各方的生产业务和活动。当各方清楚地了解他们的CGMP相关角色和生产责任时，使用合同外包设施的所有者、为所有者提供服务的合同外包设施，以及最终服用根据这些安排生产的药品的患者可能以多种方式受益。合同外包可以提高速度和效率、提供技术专长，并扩大能力。我们鼓励从事仅与药品发运相关生产的实体（如分销商、经销商、私有品牌分销商、自有品牌分销商）酌情遵循本指南文件中的建议。然而，我们这里的重点在于所有者和合同外包设施的角色和生产活动。III.合同生产中各方的责任从事药品生产的各方负责确保其执行的生产活动符合CGMP要求。6对于进行生产操作的所有者和合同外包设施，CGMP“包括实施对药品生产的监督和控制以保证质量，包括管理原辅料、药品和成品药品生产中所用物料的风险和建立安全性。”7不符合CGMP生产的药品被视为掺杂。8FD＆C法案还禁止任何人向州际贸易中引入或交付掺杂或误标的药品。9此外，它禁止任何人“在......有关...的药品行为中......如果这种行为是在该物品被出售时......在州际贸易中装运后造成的，并导致该物品掺杂或误标的话。”10FDA的法规认识到，所有者通常使用合同外包设施来执行一些药品生产活动。11当所有者使用合同外包设施时，所有者的质量部门负责批准或拒绝合同外包设施生产的药品，包括最终放行。12法规要求质量部门的责任和程序应采取书面形式并遵守。13所有者可以使用全面的质量体系模型来帮助确保符合CGMP。一个全面的质量体系模型预计，许多所有者将使用合同外包设施，并呼吁所有者和合同外包设施之间达成质量协议。质量协议应明确描述所有者和合同外包设施之间要提供的物料或服务，质量标准以及沟通机制。参见行业指南药品CGMP法规的质量体系方法。14所有者和合同外包设施可以审查FDA指南文件，以获得符合CGMP的建议。各种FDA指南文件描述了质量管理原则与合同生产业务的关系，包括各合同生产方的一些角色和生产活动。15以下三篇ICH行业指南包含了有关合同生产安排的相关和有价值的CGMP建议：Q7药物活性成分GMP指南Q9质量风险管理Q10药品质量体系ICH行业指南Q7药物活性成分GMP指南建议所有者对合同外包设施进行评估，以确保合同商工厂的具体操作符合CGMP要求。16它还建议所有者与合同商签订书面协议，详细说明各方的生产责任，包括质量措施。书面协议还应规定子合同的考虑因素;描述如何管理工艺、设备、方法和质量标准的变更;并允许所有者审计其合同外包设施是否符合CGMP。ICH行业指南Q9质量风险管理，提供了质量风险管理的系统方法，作为有效的质量体系的一部分。它讨论了风险评估、风险沟通和风险回顾等质量风险管理原则，并提供了一些工具示例，这些工具可用于制定有效和高效的基于风险的决策，例如审计和安排与合同生产商签订的质量协议。ICH行业指南Q10药品质量体系指出，作为药品质量体系的一部分，所有者最终应负责确保“流程到位，以确保对外包活动的控制和所购物料的质量”。17它表明这些流程应纳入质量风险管理并包括以下关键活动：
在外包业务或选择物料供应商之前评估潜在合同商的适用性和能力。这可以通过审计，物料评估或其他资格标准来完成。确定相关方质量相关活动的生产责任和沟通流程。对于外包活动，这些应该以书面协议形式。监督和审查合同外包设施的绩效，并确定和实施任何必要的改进措施。监督进料和物料，以确保其来自使用商定的供应链的经批准的来源。FDA鼓励从事合同生产的各方实施质量管理规范。本指南旨在建立在上述的质量风险管理原则和建议的基础上，并阐明制定和执行描述和支持合同生产安排的质量协议的关键点。IV.在质量协议中用文件记录CGMP活动如果所有者雇用合同外包设施进行药物或药品的全部或部分生产（包括加工，包装，贮存或检测），则所有者的质量部门负责批准或拒绝合同外包设施的产品或服务。18合同外包设施还必须符合法定的CGMP和适用的CGMP法规，包括对其质量部门的要求。19CGMP法规要求质量部门活动和程序应采取书面形式，并遵守这些程序。20实施书面质量协议可以促进对CGMP的遵守，特别是符合21CFR.22(d)的规定，其中说明质量部门的活动和程序应以书面形式。FDA建议所有者和合同外包设施制定书面质量协议，以描述其各自在药品生产中CGMP相关的角色、责任和活动。重要的是要注意质量协议不能用于委托法定或监管职责来遵守CGMP。以下各节介绍了FDA目前关于在质量协议中记录商定的生产活动的看法以及质量协议的基本要素。A.什么是质量协议？质量协议是一份全面的书面协议，规定和建立了参与按CGMP进行的药品合同外包生产各方的生产活动。一般来说，质量协议应明确说明哪一方–所有者或合同外包设施或两者共同-执行具体的CGMP活动。它应涵盖FD＆C法案第(a)(2)(B)节提及的活动以及适用的21CFR第、、-,部分中提及的活动，以及所有其他适用的法定或监管要求。各方质量部门和其他利益相关方的代表应积极参与质量协议的起草工作。质量协议不应涵盖一般商业条款和条件，例如保密规定、定价或成本问题、交货期、责任限定或违约金。FDA建议质量协议为独立的文件，至少与诸如主体服务协议、供应协议等商业性合同分开。质量协议可能在检查过程中进行审查。21B.质量协议的要素质量协议描述了所有者和合同外包设施在遵循CGMP下的角色和生产活动。起草规范的质量协议应使用清晰明确的语言。它将界定关键生产角色和责任。它将确立沟通预期，提供双方联系的关键点。它将详细说明所有者期望从合同外包设施获得什么样的产品和/或服务，谁可以对各种活动进行最终批准。大多数质量协议包含以下部分：
目的/范围-涵盖将提供的合同外包生产服务的性质定义-确保所有者和合同外包设施对质量协议中条款的准确含义达成一致分歧解决-解释双方如何解决有关产品质量问题或其他问题的分歧生产活动-记录与生产过程相关的质量部门和其他活动，以及对生产过程的变更控制质量协议的生命周期和修订所有者可考虑将合同外包设施的既定工艺和程序作为质量协议的一部分（例如，通过引用某些标准操作规程）。这样做可以降低生产过程中误解或错误的风险。质量协议应解释合同商将如何向所有者报告生产偏差，以及如何根据CGMP调查、记录和解决偏差。质量协议应规定由合同外包设施（包括实验室）提供的生产服务将符合CGMP。从CGMP的角度来看，生产活动是质量协议中最重要的要素。最关键的部分是质量和变更控制，如以下各节所述。1.生产活动质量协议可以用多种格式记录每一方的角色和生产活动-图表，矩阵，陈述或这些方式的组合。不管格式如何，质量协议应清楚记录哪一方负责特定活动。质量协议的任何一方均不得通过质量协议或任何其他方式将其任何责任授权委托，以符合CGMP。质量协议应涵盖确保符合CGMP的所有活动。根据要提供的合同生产服务的范围，质量协议应说明所有者或合同外包设施（或两者）是否将处理与以下每个主题相关的具体活动：a.质量部门活动强调各方质量部门活动的质量协议部分应详细说明各方如何共同努力确保产品生产符合CGMP要求。请注意，将质量控制或其他活动分配给质量协议中的所有者或合同外包设施并不能免除任何一方遵守适用的CGMP要求。质量协议的这一部分在产品放行方面应特别明确。合同外包设施负责批准或拒绝产品或其生产操作结果（例如，检测结果、成品剂型或中间体）。22此外，所有者负责批准或拒绝合同外包设施生产的药品，23包括最终放行。在任何情况下，所有者都不得向州际贸易引入或传输，或导致向州际贸易引入或传输任何掺杂或误标的药品。24关于质量部门活动，质量协议应说明所有者和合同外包设施如何以及何时以口头和书面形式相互沟通。这包括在所有者和合同外包设施的组织内确定合适的联系人员。质量协议还应包括对结果的审计、检查和沟通。该协议应允许所有者对合同外包设施进行评估和审计，以确保特定的操作符合CGMP要求。这项规定应涵盖日常质量审计和有因审计。该协议还应该考虑到要生产产品的和/或提供服务的性质，设置所有者和合同外包设施对FDA检查（预批准，日常监督和有因）的期望。它应包括双方商定的关于交流检查观察项和检查结果，以及相关的FDA行动和信函的规定。由于合同外包设施通常为多个所有者提供服务，因此质量协议应规定合同商在合同外包设施的检查和审计过程中发现违规情况时，应何时、以什么方式向所有者报告什么信息。b.设施和设备质量协议的这一部分应确定合同外包设施将执行生产操作的具体地点，包括每个地点的地址和提供的具体服务。它应指出哪一方将验证工艺，并确定和维护与合同运营相关的设备和适用系统。这些包括信息技术和自动化控制系统、环境监控、房间的洁净级别、公用设施，以及符合CGMP的其他为实施合同生产运营应维护保养的任何设备和设施。该协议还应确定哪一方将批准设备验证、资格确认和维护保养活动。此外，它还应说明当合同外包设施为多个所有者加工药品时，各方将如何交流有关防止交叉污染和维持可追溯性的信息。c.物料管理质量协议的这一部分应说明哪一方将为成分建立质量标准，以及哪一方将为成分供应商的审计、确认和监控建立流程。还应该确定哪一方将按照CGMP进行所需的取样和检测。质量协议的这一部分应涉及各方将如何确保适当的库存管理，包括贴签、标签打印、库存调节和产品状态识别（例如检疫）。该协议应解决合同外包设施如何防止混淆和交叉污染。FDA并不期望该协议包含对每个成分供应链的完整描述。但是，该协议应规定在生产过程中不同点对物料进行物理控制的责任。例如，质量协议应包括在适当条件下储存和转移或运输物料的责任。它应该规定每一方在储存和运输中的角色-无论是从合同外包设施返还给所有者还是转移给另一个合同外包设施以进行进一步的操作。这包括规定监控或验证运输条件的活动。d.与特定产品有关的考虑因素全面的质量协议可能涉及与个别产品有关的特定考虑因素。所有者和合同外包设施可能会选择将这些信息包含在附录中，或直接包含在质量协议的正文中。在任何一种情况下，如果包括在内，质量协议的这一部分应包括双方对彼此的期望：
产品/成分的质量标准定义生产操作，包括批号编写流程有效期/复验期，存储和运输，以及批处理责任工艺验证责任，包括设计、确认、持续验证和监控责任适当时允许所有者人员进入合同外包设施的规定质量协议还应指出所有者如何将知识（如产品和工艺研发信息）转移给合同外包设施，以确保药品生产符合CGMP，反之合同外包设施应该如何与所有者分享在产品生命周期中获得的产品质量信息。这适用于所有药品的知识，包括经批准申请（如新药申请）的药品和根据非处方药专著上市的非处方药品。持有已批准药品申请的所有者应了解可能影响生产活动的申请和批准要求。质量协议双方应共享相关信息，以确保符合CGMP以及FD＆C法案的其他适用要求。e.实验室控制所有者和合同外包设施都应有权获得足够的实验室设施来检测其药品。质量协议将通过确定实验室控制的角色和责任来帮助每一方满足这一需求。我们推荐以下要素：描述取样控制和样品检测的规程将合同外包设施进行的所有实验室测试结果传达给所有者，以便所有者在最终产品处置决策中进行评估和考虑的协议和规程当所有者使用合同外包设施进行实验室检测时，验证所有者和合同外包设施能够准确地转移研发、确认和验证方法的程序常规审计程序，以确保合同外包设施的实验室设备经过确认、校准并保持在受控状态，符合CGMP的要求指定由谁负责调查实验室中的偏差、差异、不合格、超标结果25和超趋势结果，并共享此类调查的报告f.文件记录质量协议应规定合同外包设施与所有者之间对审核和批准文件的期望。还应说明如何对标准操作规程、生产记录、质量标准、实验室记录、验证文件、调查记录、年报以及与合同外包设施生产的产品或提供的服务相关的其他文件进行变更。质量协议还应根据CGMP规定所有者和合同外包设施在生成和保存原始文件或真实副本方面的角色。应说明如何使这些记录随时可供检查。质量协议还应指明电子记录按照CGMP进行存储，并可在适用法规规定的记录保存期限内立即检索。2.与生产活动相关的变更控制所有者或合同外包设施可能会启动对工艺、设备、检测方法、质量标准和其他合同要求的变更。双方应该讨论变更，并在质量协议中加以解决。有些变更应在实施之前经所有者审查和批准，还有些变更合同商可以在不通知所有者的情况下实施。应该在协议中概述如何管理所有变更，包括在实施变更之前根据需要分配进行验证活动的责任。此外，双方都应了解在补充申请或年报中需要提交给FDA的那些变更。所有者和合同外包设施应认真考虑并在关于向彼此和FDA报告变更类型，以及在适当时获得来自双方质量部门和FDA批准的需求上达成一致。质量协议应该明确报告和批准对以下内容进行变更的期望：
成分和/或其供应商机构地点生产工艺使用相同生产线、成套设备或设施的产品或产品类型检测规程主要生产设备运输方法批次编号方案容器密闭系统防篡改证据特征产品发运诸如生产偏差、投诉、产品召回、不良事件报告、主标签变更、现场警戒报告和生物制品偏差报告等各种意外事件可能需要对工艺和规程进行变更。工艺改进项目，工艺能力分析和趋势报告也可能需要对工艺和规程进行变更。质量协议应包括所有者和合同外包设施对于意外事件和相关变更情况下的报告和沟通的期望。V.情景示例用下述假设情景说明合同生产安排中的一些共性问题，描述所有者和合同外包设施在哪些方面会影响产品质量。这些情景也表明了FDA关于此类问题可能的解决方案的当前看法。以下提供的示例并非包含与所有者和合同外包设施之间的安排有关的所有药品生产问题。相反，它们为行业和其他利益相关者提供了FDA检查员经常遇到的事实模式以及FDA对此类事实的分析。A．所有者和合同外包设施均有责任服从CGMP案例1：合同外包设施厂房和设备的维护和保养FDA检查为产品所有者生产/加工注射剂药品的合同外包设施，表明有重大违规情形。违规情形中的大部分与用来生产注射剂药品的厂房设备的维护不当有关。设备破损。管道生锈，密封泄漏。此外，厂房设计不足以避免污染。合同外包设施和所有者之间的质量协议规定，所有者具有升级和维护生产其产品的设施和设备的责任。所有者未能提供升级和维护，合同外包设施仍继续在可能导致产品污染的非CGMP条件下生产产品。案例2：记录生产工艺步骤合同外包设施正在为所有者生产处方药产品。FDA已经批准了该药品的所有者申请。FDA在检查时发现，合同外包设施的批记录不能准确反映实际的生产过程，因为批记录没有记录添加回收粉末的情况。尽管批记录不准确，因此不符合CGMP，但合同外包设施声称其批记录符合与所有者签订的质量协议中规定的预期。在上述案例中，所有者和合同外包设施似乎违反了CGMP。无论质量协议是否具体讨论那些CGMP要求，质量协议都不能豁免所有者或合同外包设施遵守相关CGMP的法定或监管责任。在案例1中，尽管质量协议规定所有者负责设备的维护和保养，但合同外包设施仍然违反了CGMP要求，即继续在过时或设计不良的设备上进行生产。在案例2中，合同外包设施使用不能准确反映生产过程的批记录，违反了CGMP，尽管该批记录与质量协议中规定的一致。与此同时，即使质量协议将特定的生产活动分配给合同外包设施，所有者仍负责确保其产品生产符合CGMP。在上述案例中描述的合同外包设施发现问题后，FDA可能会确定检查所有者是否合适。所有者也可能因违反CGMP而未能监督合同外包设施的生产活动。 B.CGMP适用于所有合同外包设施，包括分析检测实验室案例3：实验室记录和检验结果中的不可靠数据在该情景中，所有者与外包机构签订分析检测服务合同。当实际分析显示不合格时，合同外包设施却在其CGMP记录中重复报告着可通过的结果。合同外包设施也没有向作为成品药品生产商的所有者报告准确的结果。FDA在检查所有者时发现，尽管存在书面规程要求每两年对合同外包设施进行现场审核，但所有者并未审计分析检测设施。案例4：合同分析检测实验室和方法验证所有者与外包设施签订合同，对其新批准的药品进行稳定性检测和其他分析。FDA批准以及与所有者达成的质量协议中都要求使用所有者新药申请（NDA）中描述的工艺进行药品生产。合同外包设施使用NDA中包含的分析方法，但得到了多个超标结果。此外，该合同外包设施的重复样品分析偶尔会指出药物浓度可能出现不可接受的变化。该外包设施调查不同的结果，并得出结论，不合格与样品制备技术有关，但没有明确指出问题。尽管如此，合同外包设施仍继续使用不合规的方法来检测产品。当FDA检查合同外包设施时，发现该设施未能充分调查问题并采取纠正措施。该合同外包设施声称，因为其使用的是产品申请中指定的所有者分析方法，所以它不负责调查和实施与其相关的纠正措施。在上述两个案例中，FDA可能会得出结论，合同外包设施对于违反了适用于他们所进行的实验室活动的CGMP负有责任。FDA也可以得出结论，所有者对违反CGMP同样负有责任。分析检测实验室负责按照CGMP进行操作，而不管其与所有者达成了怎样的质量协议。他们必须采取适当的控制措施，确保数据和检测结果的可靠性，并按照CGMP的要求进行保存维护。所有者有责任审查来自合同外包设施的这些信息，以决定是批准还是拒绝产品放行和发运。26无论谁对产品进行检测，所有者的质量部门最终负责确保产品生产符合CGMP要求。质量协议不会改变这一点。FDA可以进一步引用案例3和案例4中的所有者，因为其未能评估、认证、审计和监督其合同外包设施。C.所有者和合同外包设施执行变更控制活动案例5：批准或拒绝影响产品质量和CGMP合规性的变更合同外包设施通知所有者明显的粉末分离问题。合同外包设施试图通过对设备进行变更来纠正问题，但后来认为如果不能重新设计工艺并更换组件，这些问题就无法解决。根据质量协议，合同外包设施在未经所有者批准的情况下不能实施这些变更。所有者拒绝批准建议的变更，因此合同外包设施继续使用有缺陷的工艺生产产品，从而不符合CGMP的要求。案例5说明了在变更控制问题存在问题时，所有者和合同外包设施的责任。即使继续按照CGMP的要求进行药品生产需要变更，所有者也可能不愿意批准合同外包设施建议的变更。VI.建议所有者和合同外包设施可以通过定义、建立、用文件记录他们在药品生产操作中的活动，包括加工、包装、贮存、贴签操作，检测和质量控制操作，就质量管理原则达成一致以实施药品合同外包生产的复杂流程。因此，FDA建议所有者和合同外包设施签订书面质量协议，作为划定生产活动的工具，以确保符合CGMP。1.本指南是由FDA药品审评和研究中心的药品质量办公室、合规办公室与生物制品审评和研究中心、兽药中心、监管事务办公室共同合作编制。2.见根据FDA安全与创新法案修订的FD＆C法案第节（公法-，标题VII，第节）。3.质量控制部门请参阅21CFR.34.组合产品生产商可以将此指南应用于质量协议，因为质量协议服从21CFR第部分和/或21CFR第部分（参见21CFR4.3）的要求。除了促进符合21CFR第部分的要求外，生产商还可以使用与合同外包设施签订的质量协议，证明组合产品符合21CFR.50（采购控制）和21CFR.80(b)（接受验收活动）相应部分的要求。5.合同外包设施也可以是所有者，具体取决于其角色（例如，当合同外包设施使用子合同商时）。6.FD＆C法案第(a)(2)(B)条;21CFR第和部分;以及21CFR第部分。7.根据FDA安全与创新法案修订的FD＆C法案第节（公法-，标题VII，第节）。8.FD＆C法案第(a)(2)(B)条。9.FD＆C法案第(a)条。10.FD＆C法案第(k)条。11.21CFR.10(b)和.22(a)。12.同上。13.21CFR.22(d)。14.我们定期更新指南。为确保您拥有最新版本的指南，请查看FDA药品指南网页url。15.例如，参见行业指南已许可生物制剂的合作生产安排。16.在ICHQ7中，使用术语“企业”而不是“所有者”,用于指API生产商。17.在ICHQ10中，使用术语“企业”而不是“所有者”。18.FD＆C法案第(a)(2)(B)条;21CFR.22(a)。19.21CFR.2(b);21CFR.22(a)。 20.21CFR.22(d)。21.参见FD＆C法案第节。22.21CFR.22(a)。23.FD＆C法案第(a)(2)(B)条;21CFR.22(a)。24.参见FD＆C法案第(a)节。25.参见行业指南调查药品生产中的超标检测结果26.例如，参见§§.22(a)，.68，.，.和.(a)。转载请注明：http://www.chongqinghg.com/fygfz/5240.html
